Препараты гиалуроновой кислоты при остеоартрозе: возможности импортозамещения

Калягин А.Н., Аношенкова О.Н., Антипова О.В.

Остеоартроз относится к числу наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата. По данным российской статистики, в стране в 2013 г. наблюдалось с диагнозом «остеоартроз» более 4,1 млн человек, показатель общей заболеваемости составлял 3532,0 на 100 тыс. населения [1], а в 2014 г. – 3618,2 на 100 тыс. населения [2]. Стоит отметить, что в ряде территорий Российской Федерации число больных c данной патологией уже давно существенно превышает среднероссийские показатели, к их числу относятся Белгородская, Тверская, Тульская области, республики Коми, Карелия, Чувашия, Алтайский край, Санкт-Петербург и Иркутск [1–3]. Высок удельный вес временной нетрудоспособности и инвалидности при ОА [4].

Остеоартроз понимается как клинический синдром, объединяющий гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь – хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц [5]. Факторы, определяющие возникновение и прогрессирование данного заболевания, разнообразны, к их числу относятся условия жизни [6].

Значимость проблемы остеоартроза подкрепляется тем, что существенная часть больных данным заболеванием имеют коморбидную патологию, к числу наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний отнесены сердечно-сосудистые (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность), сахарный диабет и ряд других [7]. Все они способствуют уменьшению физической активности пациента и нарушению питания хряща, а также запускают каскады провоспалительных цитокинов [8]. В связи с коморбидностью выделен ряд субтипов остеоартроза [9].

В соответствии с рекомендациями Международного общества по изучению остеоартроза (The Osteoarthritis Research Society International, OARSI) 2014 г. выбор лечебной тактики зависит не только от локализации поражения, но и от наличия коморбидной патологии [10, 11].

При наличии коморбидной патологии, некупирующихся болях или при наличии противопоказаний для применения анальгетиков следует рассматривать вопрос об использовании внутрисуставного лечения, в том числе с использованием препаратов гиалуроновой кислоты [12].

Гиалуроновая кислота является высокомолекулярным природным соединением, сформированным из дисахаридов, содержащих 1,4-глюкуроновую кислоту и 1,3-N-ацетилглюкозамин. Данное вещество представлено в экстрацеллюлярном матриксе и биологических жидкостях, в частности – синовиальной, что обеспечивает эластичность соединительнотканного матрикса и вязко-эластические свойства жидкостей. Воздействие на функцию клеток происходит за счет взаимодействия с CD44-клеточным рецептором; это взаимодействие ингибирует деградацию протеогликанов, апоптоз хондроцитов, а также образование матриксных металлопротеиназ. В результате гиалуроновая кислота препятствует разрушению хряща и способствует регенерации хондроцитов [13, 14].

Целесообразность и клиническая эффективность использования препаратов гиалуроновой кислоты остаются предметом дискуссий. В частности, обсуждается метаанализ, который показывает эффективность всего на уровне 0,34 (0,22–0,46), однако подкупает продолжительность позитивного действия на протяжении 6 мес [15], что делает возможность использования данного вида терапии чрезвычайно перспективной. Значительный эффект, по данным разных авторов, определяется между 5-й и 13-й неделями после введения, но клиническое улучшение определяется также через 14–26 нед, а у некоторых пациентов и дольше [16, 17].

Применение препаратов гиалуроновой кислоты обеспечивает отсрочку потребности в эндопротезировании сустава [18, 19], они оказывают анальгетический эффект, сходный с таковым нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [20]; все это делает данную группу препаратов уникальной. По мнению авторитетных экспертов, наибольший эффект препаратов гиалуроновой кислоты отмечается при назначении их в ранней стадии остеоартроза, но он присутствует и в поздней стадии заболевания, когда невозможно провести хирургическое вмешательство [14].

В последнее время в Российской Федерации проводится государственная политика, направленная на импортозамещение лекарственных препаратов [21–23]. Учитывая широкую распространенность остеоартроза, возникает обоснованная необходимость обеспечения пациентов отечественными лекарствами. К числу отечественных препаратов гиалуроновой кис-
лоты относится ИНТРАДЖЕКТ®, который производится путем бактериальной ферментации в соответствии со стандартами качества MDD, ISO и GMP, не содержит животных белков и за счет этого обеспечивает низкую опасность аллергических
реакций. Молекулярная масса препарата составляет 2,2 мДа, что соответствует классу препаратов со сред-
ней молекулярной массой [24]. Выпускается в предзаполненных шприцах в виде 1% раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты по 2 мл.

Сегодня имеется достаточный опыт применения данного лекарственного препарата в практике врачей-ревматологов. Предлагаем собственные клинические наблюдения трех амбулаторных пациенток разного возраста (63 го-
да, 45 лет и 78 лет) с диагнозом «остеоартрит коленного сустава II–III стадии по Келлгрену». До введения препарата
всем пациенткам выполнена рентгенография коленных суставов.

Всем пациенткам проводилась оценка выраженности боли при движении по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и УЗИ (с оценкой васкуляризации синовиальной оболочки, наличия выпота в полости сустава и толщины гиалинового хряща на мыщелках бедренных костей по передней и задней поверхности) до введения, а также через 12 и 24 нед после введения препарата.

Согласно клиническим рекомендациям по остеоартрозу Ассоциации ревматологов России, препарат водился внутрисуставно при отсутствии вторичного синовита. Ранее препараты гиалуроновой кислоты у данных пациенток не применялись.

В целом стоит отметить, что переносимость препарата хорошая, отмечались незначительные болевые ощущения в месте инъекции в течение 1–2 ч после введения, не требующие приема анальгетиков (НПВП); вторичного синовита не отмечалось.

Пациентка Л.Р., 63 лет. Обратилась с жалобами на боли в коленных суставах, преимущественно справа, при длительной ходьбе, усиливающиеся при спуске по лестнице, «стартовые боли» в утренние часы, деформацию левого коленного сустава и болезненность в области «гусиной лапки»; частое использование НПВП, что вызывало боли в эпигастрии и нестабильность артериального давления.

Из анамнеза установлено, что данные жалобы возникают у больной в течение 10 лет, с тенденцией к ухудшению: в течение последних 3 лет отмечается развитие варусной деформации левого коленного сустава; факта травмы суставов нет; ранее внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты не проводилось, принимала хондроитин + глюкозамин курсами по 6 мес, с трехмесячным перерывом в течение 5 лет и частым приемом НПВП (мелоксикам), особенно после физических нагрузок. Работала бухгалтером, регулярно занимается лечебной физкультурой, отмечает физические нагрузки в течение длительного времени – работа на дачном участке.

Рис.1. Внешний вид коленных суставов больной Л.Р.

При объективном обследовании: рост – 156 см, масса тела – 63 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 25,8 кг/м2.
Выявляются комбинированное плоскостопие, hallus valgus; умеренная варусная деформация левого коленного сустава (рис. 1); движения в полном объеме; болезненность при сгибании и разгибании, особенно слева; болезненность при пальпации в области «гусиной лапки» слева, крепитация в коленных суставах; признаков синовита нет.

При рентгенографии коленных суставов определяется двусторонний гонартроз, справа – II стадии, слева – II–III стадии по Келлгрену (рис. 2).

Принято решение о введении препарата гиалуроновой кислоты ИНТРАДЖЕКТ®, также рекомендовано ношение супинаторов, ортеза на правый коленный сустав, продолжение терапии комбинированным препаратом хондроитина + глюкозамина. Препарат вводился в оба коленных сустава по 2 мл с интервалом в 1 нед 3 раза. Выраженность боли по ВАШ перед инъекцией – 60 мм, на 12-й неделе – 30 мм, на 24-й неделе – 10–20 мм.


Рис. 2. Рентгенограммы коленных суставов больной Л.Р. в прямой (а) и в боковой (б) проекциях


Рис. 3.Данные УЗИ коленных суставов больной Л.Р.: а — до лечения, б — через 24 недели после начала лечения

Показательны данные УЗИ. До инъекций в полости коленных суставов следы синовиальной жидкости, синовиальная оболочка – 1 мм (норма – 3 мм), ЦДК – «0», остеофиты на краях мыщелков бедренной и большеберцовых костей – до 3 мм, сужение суставной щели – медиально до 3 мм (норма – 5 мм). Гиалиновый хрящ на мыщелках бедренных костей (медиальный–латеральный) в передних и задних отделах – от 1,54 до 1,96 мм (норма – 3,5–4,0 мм), при-
знаки теносиновита полуперепончатой мышцы, бурсит «гусиной лапки» (справа – 4,5 мм, слева – 5,0 мм), киста Бейкера справа, слева – нет (рис. 3, а).в

На 12-й неделе синовиальной жидкости в полости коленных суставов нет, синовиальная оболочка – 1,5 мм, ЦДК – «0», признаков воспаления сухожильно-связочного аппарата, кист Бейкера – нет. Гиалиновый хрящ на мыщелках бедренных костей (медиальный–латеральный) в передних и задних отделах – от 1,58 до 1,9 мм, на 24-й неделе – 1,6–2,09 мм (норма – 3,5–4,0 мм; рис. 3, б).

Пациентка Б.М., 45 лет, имеющая так называемый синдром офисного колена – вариант раннего остеоартроза у людей, ведущих сидячий, малоподвижный образ жизни.

Обратилась с жалобами на боли в коленных суставах – «стартовые», возникающие утром и днем после длительного положения сидя; при ходьбе, особенно по лестнице, проходящие в покое самостоятельно; иногда вечером больная применяла местно НПВП(гели).

Из анамнеза установлено, что в течение последних 10 лет (с 35-летнего возраста) работает менеджером по 12 ч в день, сидя за компьютером, в юности занималась профессионально спортивными танцами, отмечала боли в стопах после интенсивных тренировок, однако факт травмы отрицает. Повышение массы тела с 20 лет постепенно, к настоящему времени прибавка составила 40 кг. У бабушки и мамы пациентки – остеоартроз коленных суставов и повышенная масса тела.

Боли в коленных суставах стали беспокоить с 39 лет, с нарастанием их интенсивности к 45 годам, когда впервые обратилась на прием к ревматологу. Медикаментозного лечения не получала, самостоятельно применяла местно гели c НПВП и с хондроитином.

При объективном исследовании: рост 164 см, масса тела – 101 кг, ИМТ – 37,55 кг/м2, поперечное плоскостопие, формирующийся hallus valgus, коленные суставы не деформированы, периартикулярная пальпация безболезненна, незначительная крепитация в коленных суставах, движения выполняет в полном объеме, умеренная болезненность при сгибании, признаков синовита нет.

При рентгенографии коленных суставов определяется двусторонний гонартроз, справа – I–II стадии, слева – I–II
стадии по Келлгрену.

Рекомендовано введение препарата гиалуроновой кислоты ИНТРАДЖЕКТ®, а также ношение супинаторов. Препарат вводился по аналогичной схеме по 2 мл с интервалом в 1 нед, 3 раза. Был достигнут хороший клинический эффект. Выраженность боли по ВАШ перед инъекцией – 40 мм, на 12-й неделе – 20 мм, на 24-й неделе – 0 мм.


Рис. 4.Данные УЗИ коленных суставов больной Б.М.: а — до лечения, б — через 24 недели после начала лечения

Данные УЗИ: до инъекций в полости коленных суставов слева – 3 мм, справа – 4,5 мм, синовиальная оболочка – 2 мм (норма – 3 мм), ЦДК – «0». Остеофиты на краях мыщелков бедренной и большеберцовых костей – до 1,0 мм, сужение суставной щели – медиально до 4 мм (норма – 5,0 мм), гиалиновый хрящ на мыщелках бедренных костей (медиальный–латеральный) в передних и задних отделах – от 2,37 до 2,4 мм (норма – 3,5–4,0), признаки теносиновита полуперепончатой мышцы, бурсит «гусиной лапки» (справа – 4,5 мм, слева – 5,0 мм; рис. 4,а). На 12-й неделе гиалиновый хрящ на мыщелках бедренных костей (медиальный–латеральный) в передних и задних отделах – от 2,4 до 2,43 мм, на 24-й неделе – 2,4–2,8 (норма – 3,5–4,0), признаков воспаления сухожильно-связочного аппарата и кист Бейкера не определяется (рис. 4, б).

Пациентка А.М., 80 лет. Поступила с жалобами на боли в коленных суставах, преимущественно слева,в ночное время – при перемене положения тела, «стартовые» боли, возникающие утром и днем после отдыха; при ходьбе, особенно по лестнице (при спуске и подъеме), невозможность без боли пройти более 200 м, уменьшение боли в покое, «хруст» в суставах; самостоятельно принимает НПВП (диклофенак, ибупрофен) и парацетамол, местно – преимущественно фитогели и мази.

Из анамнеза удалось выяснить, что страдает остеоартрозом коленных суставов в течение последних 30 лет, с тенденцией к ухудшению около 5 лет, имеет коморбидный фон (сердечно-сосудистая патология – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца; установлен кардиостимулятор; бронхиальная астма; варикозная болезнь
нижних конечностей и рецидивирующие тромбофлебиты в анамнезе), что не позволяет провести оперативное лечение остеоартроза левого коленного сустава. Прием НПВП в режиме «по требованию» без значимого улучшения, при длительном применении – боли в эпигастрии, при обострении суставного синдрома – повышение артериального давления. К ревматологу ранее не обращалась, консультирована терапевтом (рекомендованы перечисленные препараты, без учета возраста и коморбидного фона пациентки), травматологом-ортопедом предложено только оперативное лечение – эндопротезирование левого коленного сустава.


Рис. 5.Внешний вид (а) и рентгенограмма (б) коленных суставов больной А.М. в прямой проекции

При объективном исследовании: рост – 156 см, масса тела – 54 кг, ИМТ – 22,19 кг/м2, комбинированное плоскостопие, коленные суставы не деформированы (рис. 5, а), периартикулярная пальпация незначительно болезненна в области «гусиной лапки» обоих коленных суставов, незначительная крепитация в коленных суставах, движения выполняет в полном объеме, болезненность при сгибании, признаков синовита нет.

При рентгенографии коленных суставов определяется двусторонний гонартроз, справа – II–III стадии, слева –
II–III стадии по Келлгрену (рис. 5, б)



Рис. 6.Данные УЗИ коленных суставов больной А.М.: а — до лечения; б — через 24 недели после начала лечения

Назначено внутрисуставное введение препарата гиалуроновой кислоты ИНТРАДЖЕКТ®, также рекомендовано ношение ортезов на оба коленных сустава. Препарат вводился в оба коленных сустава по 2 мл с интервалом в 1 нед 3 раза.
Выраженность боли по ВАШ перед инъекцией – 40 мм, на 12-й неделе – 20 мм, на 24-й неделе – 12 мм.

По данным УЗИ коленных суставов: синовиальная жидкость слева – 5,0 мм, справа – 3,5 мм, синовиальная оболочка – 3 мм, ЦДК – «0». Остеофиты на краях мыщелков бедренной и большеберцовых костей – до 3,0 мм, сужение суставной щели – медиально до 2 мм (норма – 5,0 мм). Гиалиновый хрящ на мыщелках бедренных костей (медиальный–латеральный) в передних и задних отделах – от 0, 9 до 1,09 мм (норма 3,5–4,0 мм). Бурсит «гусинной лапки»(справа – 5,0 мм, слева – 6,0 мм). Киста Бейкера справа (рис. 6, а). Через 12 нед – толщина гиалинового хряща в аналогичных зонах от 0,9 до 1, 2 мм, а через 24 нед – 1,04–1,43 мм (рис. 6, б).

Во всех трех наблюдениях отмечены позитивная клиническая динамика выраженности боли, улучшение функционального состояния пациентов, а также увеличение толщины гиалинового хряща коленных суставов на фоне введения препарата гиалуроновой кислоты ИНТРАДЖЕКТ®.

Таким образом, препараты гиалуроновой кислоты являются одним из наиболее распространенных классов препаратов, применяющихся в терапии остеоартроза. Их медицинская эффективность продемонстрирована в экспериментальных и клинических исследованиях, а также нашла подтверждение в практической деятельности специалистов, занимающихся вопросами ревматологии. Наряду с применением зарубежных растворов гиалуроновой кислоты отечественные ревматологи получили возможность использовать качественные российские аналоги, к числу которых относится препарат ИНТРАДЖЕКТ®.

Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимодействиях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Балабанова РМ, Эрдес ШФ. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012–2013 гг. Научно-практическая ревматология. 2015;53(2):120-4 [Balabanova RM, Erdes ShF. The incidence and prevalence of rheumatic diseases in Russia in 2012–2013. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(2):120-4 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-120-124
  2. Балабанова РМ, Дубинина ТВ, Эрдес ШФ. Динамика заболеваемости ревматическими заболеваниями взрослого населения России за 2010–2014 гг. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):266-70 [Balabanova RM, Dubinina TV,
    Erdes SF. Trends in the incidence of rheumatic diseases in the adult population of Russia over 2010–2014. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):266-70 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-266-270
  3. Калягин АН, Казанцева НЮ, Горяев ЮА. Динамика заболеваемости остеоартрозом в г. Иркутске. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 2005;(7):187-90 [Kalyagin AN, Kazantseva NYu, Goryaev YuA. Morbidity dynamics of osteoarthritis in Irkutsk. Bjulleten’ Vostochno-Sibirskogo nauchnogo centra SO RAMN. 2005;7:187-90 (In Russ.)].
  4. Петрунько ИЛ, Меньшикова ЛВ. Остеоартроз: инвалидность у лиц трудоспособного возраста в Иркутской области. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2009;90(7):204-6 [Petrunko IL, Men’shikova LV. Physical inability at osteoarthrosis at persons of able-bodied age in Irkutsk area. Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk) = Siberian Medical Journal (Irkutsk). 2009;90(7):204-6 (In Russ.)].
  5. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB. Osteoarthritis – a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum. 2012;64:1697-707. doi: 10.1002/art.34453
  6. Сидорова ГВ, Лебедев ВФ, Монастырев ВВ и др. Влияние образа жизни на возникновение остеоартроза. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2009;90(7):188-90 [Sidorova GV, Lebedev VF, Monastyrev VV, et al. Influence of
    way of life on rise of osteoarthrosis. Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk) = Siberian Medical Journal (Irkutsk). 2009;90(7):188-90 (In Russ.)].
  7. Анкудинов АС. Проблемы сердечно-сосудистой коморбидности при остеоартрозе. Современные проблемы ревматологии. 2013;5(5):22-31 [Ankudinov AS. Problems cardiovascular comorbidity in osteoarthritis. Sovremennye Problemy
    Revmatologii = Modern Problems of Rheumatology. 2013;5(5):22-31 (In Russ.)].
  8. Анкудинов АС, Калягин АН. Иммуномодулирующие цитокины при хронической сердечной недостаточности, ассоциированной с остеоартрозом коленных суставов. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2015;137(6):109-12 [Ankudinov AS, Kalyagin AN. Immunomodulatory cytokines in chronic heart failure associated with knee osteoarthritis. Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk) = Siberian Medical Journal (Irkutsk). 2015;137(6):109-12 (In Russ.)].
  9. Conaghan PG. Osteoarthritis in 2012: parallel evolution of OA phenotypes andtherapies. Nat Rev Rheumatol. 2013 Feb;9(2):68-70. doi: 10.1038/nrrheum.2012.225. Epub 2013 Jan 8.
  10. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis.Osteoarthritis Cartilage. 2014;22:363-88.doi: 10.1016/j.joca.2014.01.003
  11. Чичасова НВ, Имаметдинова ГР. Рекомендации по ведению больных остеоартрозом-2014: место препаратов гиалуроновой кислоты. Современная ревматология. 2015;9(4):37-43 [Chichasova NV, Imametdinova GR. The 2014 guidelines for the management of osteoarthritis: Place of hyaluronic acid preparations. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(4):37-43 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-4-37-43
  12. Насонов ЕЛ, Яхно НН, Каратеев АЕ и др. Общие принципы лечения скелетно-мышечной боли: междисциплинарный консенсус. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):247-65 [Nasonov EL, Yakhno NN, Karateev AE, et al. General principles of treatment for musculoskeletal pain: interdisciplinary consensus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):247-65 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-247-265
  13. Аникин СГ, Алексеева ЛИ. Применение препаратов гиалуроновой кислоты при остеоартрозе коленных суставов.
    Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):439-45 [Anikin SG, Alekseeva LI. Use of hyaluronic acid preparations for knee osteoarthrosis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):439-45 (In Russ.)].doi: 10. 14412/1995-4484-2013-1257
  14. Олюнин ЮА. Использование препаратов гиалуроновой кислоты в комплексной терапии остеоартроза. Современная
    ревматология. 2016;10(2):64-9 [Olyunin YA. Use of hyaluronic acid preparations in the combination therapy of osteoarthritis. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2016;10(2):64-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2016-2-64-69
  15. Bannuru RR, Natov NS, Dasi UR, et al. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis – meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage. 2011;19:611-9. doi: 10.1016/j.joca.2010.09.014
  16. Олюнин ЮА. Внутрисуставные инъекции лекарственных препаратов в комплексном лечении ревматических заболеваний. Современная ревматология. 2015;9(1):78-83 [Olyunin YA. Intra-articular drug injections in the combination
    treatment of rheumatic diseases. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(1):78-83 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-78-83
  17. Злобина ТИ, Калягин АН, Антипова ОВ и др. Оценка эффективности остенила в лечении остеоартроза коленного
    сустава. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских
    наук. 2005;(7):41-4 [Zlobina TI, Kalyagin AN, Antipova OV, et al. Morbidity dynamics of osteoarthritis in Irkutsk. Bjulleten’ Vostochno-Sibirskogo nauchnogo centra VSNC SO RAMN.2005;(7):41-4 (In Russ.)].
  18. Алексеева ЛИ. Новые подходы к ведению больных остеоартрозом в реальной клинической практике.
    Практическая медицина. 2015;2(3):77-83 [Alekseeva LI. New approaches to treatment of patients with osteoarthrosis in actual clinical practice. Prakticheskaya Meditsina. 2015;2(3):77-83 (In Russ.)].
  19. Балабанова РМ. Место препаратов гиалуроновой кислоты в терапии остеоартроза. Современная ревматология.
    2014;8(3):73-6 [Balabanova RM. Place of hyaluronic acid preparations in therapy for osteoarthrosis. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;8(3):73-6 (In Russ.)].doi: 10.14412/1996-7012-2014-3-73-76
  20. Bannuru RR, Vaysbrot EE, Sullivan MC, McAlindon TE. Relative efficacy of hyaluronic acid in comparison with NSAIDs for knee osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis. Semin Arthritis Rheum. 2013;43:593-99.
    doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.10.002
  21. Еменекова АА, Демьянец АВ, Хачин СВ. Импортозамещение в отраслях экономики (на примере медицинской
    промышленности). Производственный менеджмент: теория, методология, практика. 2016;(6):185-9 [Emenekova AA,
    Dem’yanets AV, Khachin SV. Import substitution in the economy (on the example of the medical industry). Proizvodstvennyj Menedzhment: Teorija, Metodologija, Praktika. 2016;(6):185-9 (In Russ.)].
  22. Дзанаева АВ, Омельяновский ВВ, Кагермазова СА. Принципы импортозамещения лекарственных препаратов. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2015;8(2):38-42 [Dzaneva AV, Omel’yanovskii VV, Kagermazova SA. Principles of import substitution regarding drugs. Farmakojekonomika. Sovremennaja Farmakojekonomika i Farmakojepidemiologija. 2015;8(2):38-42 (In Russ.)].
  23. Ростова НБ, Порсева НЮ. Порядок назначения, выписывания и отпуска лекарственных препаратов. Cуществующая регламентация: много вопросов без ответов. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2013;117(2):75-8 [Rostova NB, Porseva NY. The order of prescription, and release of the drugs. The present regulation: many questions without answers. Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk) = Siberian Medical Journal (Irkutsk). 2013;117(2):75-8 (In
    Russ.)].
  24. Страхов МА, Скороглядов АВ, Костив ИМ и др. Использование низкомолекулярных препаратов связанной гиалуроновой кислоты у спортсменов с болевым синдромом внесуставной локализации. Поликлиника. 2013;2-1:54-60. [Strakhov MA, Skoroglyadov AB, Kostiv IM, et al. The use of low molecular weight drugs linked hyaluronic acid in athletes with
    extra-articular pain localization. Polyklinika. 2013;2-1:54-60 (In Russ.)].